Мутации митохондриальной ДНК

О том, что такое ДНК, читайте в статье «Старение и тайны ДНК»

Митохондриальная ДНК

Почти каждая клетка нашего организма содержит митохондрии — органеллы, в которых вырабатывается аденозинтрифосфат (АТФ), основной переносчик энергии. Больше всего в бесперебойном энергетическом обеспечении нуждаются головной мозг, мышцы, миокард, органы зрения и слуха. Поэтому при нарушениях работы митохондрий симптомы нередко возникают сразу со стороны нескольких систем.

Два генома одной клетки

Большая часть наследственной информации человека находится в ядре. Но митохондрии содержат небольшую собственную кольцевую ДНК — мтДНК. У человека она включает 37 генов: 13 кодируют белки системы окислительного фосфорилирования, 22 — транспортные РНК и два — рибосомные РНК. В клетке присутствует множество митохондрий и копий мтДНК.

При этом большинство белков, необходимых для работы митохондрий, кодируется ядерной ДНК. Поэтому митохондриальные заболевания могут быть вызваны изменениями как митохондриальных, так и ядерных генов. От этого зависит тип наследования и тактика генетического консультирования.

Почему мтДНК наследуется преимущественно от матери?

После оплодотворения митохондриальный геном ребёнка в обычных условиях происходит из яйцеклетки. Ядерную ДНК ребёнок получает от обоих родителей, а мтДНК — по материнской линии. Мужчина с патогенным вариантом именно митохондриальной ДНК обычно не передаёт его детям. Однако если заболевание связано с ядерным геном, варианты могут наследоваться и от матери, и от отца — по соответствующему типу наследования.

Материнский тип наследования не означает, что заболевание обязательно и одинаково проявится у всех детей женщины.

Мутации митохондриальной ДНК

Генетические изменения правильнее оценивать по их клиническому значению. Некоторые варианты мтДНК безвредны, другие являются патогенными, а значение части находок пока остаётся неопределённым. Даже при одном и том же патогенном варианте выраженность симптомов у людей может различаться.

Гомоплазмия и гетероплазмия

Если в исследуемой ткани все копии мтДНК имеют одинаковый вариант в определённой позиции, говорят о гомоплазмии. Если одновременно присутствуют разные варианты мтДНК, например обычный и патогенный, это гетероплазмия. Её выражают как долю исследованных копий мтДНК, содержащих конкретное изменение.

Для ряда патогенных вариантов существует пороговый эффект: нарушение работы органа возникает, когда доля изменённой мтДНК становится достаточной для значимого снижения выработки энергии. Но единого «опасного процента» для всех мутаций не существует. Имеют значение сам вариант, тип ткани и индивидуальные особенности человека. Уровень гетероплазмии в крови может отличаться от уровня в мышцах, мозге или других тканях.

Почему дети одной матери могут болеть по-разному?

При формировании яйцеклеток копии митохондриальной ДНК перераспределяются. Это явление называют митохондриальным генетическим «бутылочным горлышком». В результате яйцеклетки одной женщины могут содержать разную долю патогенного варианта. Поэтому дети из одной семьи иногда имеют совершенно разную тяжесть заболевания, а у части носителей клинических проявлений может не быть.

Как проявляются митохондриальные заболевания?

Первые симптомы возможны как в раннем детстве, так и во взрослом возрасте. Врач может заподозрить митохондриальную патологию при необычном сочетании мышечной слабости и непереносимости нагрузок, задержки развития, эпилептических приступов, нарушений зрения или слуха, кардиомиопатии, сахарного диабета и других проявлений. Из известных синдромов можно назвать MELAS, MERRF, наследственную оптическую нейропатию Лебера и некоторые формы синдрома Лея.

Но ни одна из перечисленных жалоб сама по себе не подтверждает митохондриальное заболевание. Для установления причины нужна комплексная диагностика.

Митохондриальные заболевания

Консультация медицинского генетика особенно важна, если в семье уже установлен патогенный вариант мтДНК, есть ребёнок с митохондриальным заболеванием или у нескольких родственников по материнской линии встречаются сходные неврологические, мышечные, сердечные и другие симптомы.

С чего начинается обследование?

Врач уточняет историю заболевания и семейный анамнез, проводит осмотр и оценивает, какие органы могут быть вовлечены. По ситуации привлекают невролога, кардиолога, офтальмолога, сурдолога, эндокринолога и других специалистов. Исследования могут включать ЭКГ, эхокардиографию, МРТ, оценку слуха и зрения, биохимические анализы.

Лактат и другие метаболические показатели бывают полезны, но не являются самостоятельным доказательством болезни: повышенный лактат встречается при различных состояниях, а нормальный показатель не исключает митохондриальную патологию.

Какие генетические тесты используют?

В зависимости от предполагаемого диагноза проводят исследование митохондриального генома, анализ конкретного семейного варианта, панели ядерных генов либо более широкое секвенирование. При обнаружении патогенного варианта мтДНК может определяться и уровень гетероплазмии.

Если анализ крови не выявил предполагаемое изменение, врач иногда рекомендует исследовать другой материал — например клетки эпителия мочи или мышечную ткань. Это связано с неодинаковым распределением вариантов мтДНК по тканям. Биопсия мышц сегодня нужна не каждому пациенту и выполняется по индивидуальным показаниям.

Нужно ли сдавать анализ мтДНК всем женщинам перед зачатием?

Нет. Универсальный скрининг митохондриального генома всем будущим мамам не требуется. Объём обследования зависит от личного и семейного анамнеза, установленных диагнозов и результатов предыдущих исследований. При выявлении варианта неопределённого значения нельзя самостоятельно считать его причиной бесплодия или будущего заболевания ребёнка.

Наиболее полезный результат обследования — не просто список генетических изменений, а понимание конкретного диагноза, типа наследования и репродуктивных рисков именно для вашей семьи.

Современное лечение митохондриальных заболеваний

Единого препарата, исправляющего все патогенные варианты митохондриальной ДНК, пока не существует. Лечение подбирают с учётом конкретного заболевания, поражённых органов, возраста и состояния пациента. Во многих случаях его основа — предупреждение осложнений, поддержание питания и двигательной активности в допустимых пределах, а также своевременная помощь при интеркуррентных заболеваниях.

Лечение проявлений и наблюдение

При необходимости лечат эпилептические приступы, сердечные нарушения, сахарный диабет, расстройства слуха и зрения, нарушения питания и другие состояния. Некоторым пациентам требуются регулярное кардиологическое наблюдение, реабилитация, помощь с коммуникацией и повседневными навыками. Во время высокой температуры, рвоты, отказа от пищи и обезвоживания может понадобиться более пристальное медицинское наблюдение.

Помогают ли витамины и «митохондриальные коктейли»?

В специализированной практике используют коэнзим Q10, отдельные витамины и кофакторы. Но доказательств их универсальной эффективности для всех митохондриальных болезней недостаточно. При некоторых редких нарушениях, например первичном дефиците коэнзима Q10, терапия может быть более адресной. Назначение препаратов и коррекция установленных дефицитов требуют индивидуального решения врача; бесконтрольный приём больших доз добавок не заменяет лечение.

Генная и клеточная терапия

Методы редактирования митохондриального генома и другие направления регенеративной медицины активно изучаются. Однако успешный опыт в клеточной модели или у животных ещё не означает, что метод доказал эффективность и безопасность у людей. Выбирая лечение, важно отличать зарегистрированные методы для конкретных заболеваний от экспериментальных программ и предложений «исправить митохондрии» без убедительных клинических данных.

Митохондриальные мутации и планирование беременности

При установленном патогенном варианте мтДНК лучше обсудить репродуктивные возможности до зачатия. Генетик и репродуктолог оценивают семейный анамнез, конкретное изменение, результаты генетического обследования и предполагаемый риск тяжёлого заболевания. Если сама женщина имеет митохондриальную болезнь, акушер-гинеколог совместно с профильными специалистами также оценивает состояние сердца, нервной системы и других органов перед беременностью.

ЭКО с преимплантационным генетическим тестированием (ПГТ-М)

При некоторых гетероплазмических вариантах мтДНК возможно ЭКО с исследованием эмбрионов и выбором эмбриона с более низкой долей патогенного варианта. Это может уменьшить риск передачи тяжёлого заболевания. Однако не всегда удаётся получить подходящие эмбрионы; для разных вариантов мтДНК степень связи между уровнем гетероплазмии и клиническими проявлениями различается. Поэтому ПГТ-М не следует представлять как гарантию рождения здорового ребёнка.

Если митохондриальная болезнь связана с патогенным вариантом ядерного гена, задачи ПГТ-М и расчёт риска будут другими — с учётом типа наследования именно этого гена.

Пренатальная диагностика

Иногда возможно исследование известного семейного варианта в материале, полученном при биопсии хориона или амниоцентезе. Но при гетероплазмических вариантах мтДНК доля патогенного варианта в исследуемом материале не всегда отражает её распределение в других тканях плода. Поэтому результат может иметь ограничения для прогноза; их необходимо обсудить с генетиком ещё до процедуры.

Донорская яйцеклетка

Использование донорской яйцеклетки позволяет избежать передачи материнской митохондриальной ДНК. При этом ребёнок получает ядерный генетический материал от донора яйцеклетки и мужчины, чья сперма использована для оплодотворения. Эта особенность важна для осознанного решения семьи.

Митохондриальное донорство

Это специализированная технология, при которой ядерный генетический материал будущих родителей соединяют с донорской цитоплазмой, содержащей митохондрии. Основные подходы — перенос веретена деления яйцеклетки (MST) и перенос пронуклеусов оплодотворённых яйцеклеток (PNT). Их цель — уменьшить риск передачи тяжёлого заболевания, обусловленного мтДНК, сохранив ядерный генетический материал женщины и мужчины.

Метод применяется лишь в отдельных регулируемых программах и не предназначен для всех носительниц вариантов мтДНК. Возможен перенос небольшого количества исходной материнской мтДНК, поэтому исключить риск полностью нельзя. Долгосрочные результаты продолжают изучаться; доступность и правовой статус технологии зависят от страны. Если рассматриваете такую программу, уточняйте её актуальные условия в специализированном центре.