Эндометриоз и аутофагия

Эндометриоз — хроническое заболевание, при котором ткань, сходная по строению и свойствам с эндометрием, располагается вне полости матки. Очаги могут находиться на брюшине малого таза, в яичниках, связках матки, кишечнике, мочевом пузыре и других органах. Заболевание сопровождается воспалением, болью, образованием спаек и у части женщин снижением фертильности. Российские клинические рекомендации определяют эндометриоз именно как наличие эндометрий-подобной ткани вне её нормальной локализации (КонсультантПлюс).

Но возникает закономерный вопрос: почему клетки, оказавшиеся там, где их быть не должно, не погибают? Чтобы закрепиться вне полости матки, эндометриоидной клетке необходимо пережить множество неблагоприятных условий: дефицит кислорода и питательных веществ, окислительный стресс, действие иммунной системы. Одним из процессов, помогающих клеткам приспосабливаться к стрессу, является аутофагия.

Интерес к ней особенно вырос после того, как в 2016 году японский учёный Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию за фундаментальные открытия механизмов аутофагии. Сам Осуми эндометриоз не исследовал, однако его работы позволили учёным понять универсальные клеточные механизмы, которые впоследствии стали изучать и при этом заболевании (Нобелевская премия). Сегодня аутофагию рассматривают как один из многих механизмов патогенеза эндометриоза. Причём её роль оказалась гораздо сложнее, чем представлялось первоначально.

О диагностике и лечении эндометриоза читайте в ста тье:

Что такое аутофагия, и за что Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию?

Слово «аутофагия» буквально означает «самопоедание». Но это название не должно вводить в заблуждение: в норме речь идёт не о саморазрушении клетки, а прежде всего о её системе очистки и переработки.

В клетке постоянно образуются повреждённые белки и изнашиваются органеллы. Их нельзя бесконечно накапливать. При аутофагии ненужные клеточные компоненты окружаются специальной мембраной, формируется аутофагосома, которая затем соединяется с лизосомой. Внутри получившейся структуры содержимое расщепляется, а часть образовавшихся веществ используется клеткой повторно. (Нобелевская премия)

Поэтому аутофагия выполняет сразу несколько задач:

удаляет повреждённые клеточные структуры;
помогает поддерживать внутриклеточное равновесие;
позволяет получить дополнительные питательные вещества при голодании;
помогает клетке пережить гипоксию и другие виды стресса;
взаимодействует с иммунными механизмами и процессами клеточной гибели.

Ёсинори Осуми в начале 1990-х годов исследовал этот процесс на дрожжах. Он смог идентифицировать гены, без которых аутофагия невозможна, и показать основные принципы её регуляции. Эти фундаментальные открытия оказались применимы к клеткам высших организмов и открыли огромную область исследований аутофагии при старении, инфекциях, неврологических заболеваниях, опухолевых процессах и многих других состояниях. Именно «за открытия механизмов аутофагии», а не за исследования эндометриоза, Осуми получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2016 года (Нобелевская премия).

Важно понимать ещё одно: аутофагия не равна апоптозу. Апоптоз — это регулируемая гибель клетки. Аутофагия чаще помогает ей сохранить жизнеспособность. Однако эти процессы тесно взаимодействуют, и при определённых условиях выраженная аутофагическая активность может сопровождать или способствовать гибели клетки. Именно эта двойственность особенно интересна при эндометриозе.

Почему эндометриоидные клетки способны выживать вне матки

Одна из наиболее известных теорий происхождения эндометриоза связана с ретроградной менструацией: часть менструального содержимого через маточные трубы попадает в брюшную полость. Но одного заброса клеток недостаточно для развития заболевания. Эндометриоидным клеткам ещё нужно:

выжить → прикрепиться → проникнуть в ткани → создать собственное кровоснабжение → избежать уничтожения иммунной системой.

Поэтому современное понимание эндометриоза значительно сложнее простой схемы «клетки попали в брюшную полость и прижились». В формировании очагов участвуют несколько взаимосвязанных процессов.

Устойчивость к клеточной гибели

В нормальных условиях клетка, попавшая в неблагоприятную для неё среду, должна погибнуть. У эндометриоидных клеток могут быть изменены механизмы апоптоза и выживания, что позволяет им дольше сохраняться вне своей обычной ткани. Современные исследования рассматривают взаимодействие аутофагии и апоптоза как один из элементов этой устойчивости (PubMed).

Воспаление

В брюшной полости вокруг эндометриоидных очагов формируется хроническая воспалительная среда. Цитокины и другие медиаторы могут поддерживать жизнеспособность клеток, рост очага и формирование боли.

Ангиогенез

Чтобы очаг продолжал существовать, ему необходимо кровоснабжение. Эндометриоидные клетки способны стимулировать образование новых сосудов — ангиогенез.

Иммунное уклонение

Иммунная система распознаёт и уничтожает многие неправильно расположенные клетки. При эндометриозе местные иммунные реакции изменены, поэтому эктопическая ткань может избегать полноценной элиминации.

Гормональная зависимость

Эндометриоидная ткань чувствительна к эстрогенам. Кроме того, при эндометриозе обсуждается снижение чувствительности к действию прогестерона, что также способствует сохранению воспалительной и пролиферативной активности.

Гипоксия и окислительный стресс

Клетки, недавно оказавшиеся вне матки, первоначально не имеют полноценного кровоснабжения и испытывают недостаток кислорода. В области эндометриом дополнительным фактором становится накопление железа после повторных кровоизлияний и связанный с ним окислительный стресс.

И вот здесь аутофагия может оказаться особенно полезной для клетки: она позволяет перерабатывать собственные повреждённые структуры и приспосабливаться к неблагоприятным условиям. Обзор 2024 года подчёркивает, что гипоксия, железо, окислительный стресс и сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR могут динамически изменять аутофагию эндометриоидных клеток (PubMed).

Таким образом, эндометриоз возникает не потому, что «не включилось самоочищение организма». Это результат взаимодействия гормональных, воспалительных, иммунных, генетических и клеточных механизмов.

Аутофагия при эндометриозе: защитник или враг?

Ещё несколько лет назад хотелось дать простой ответ: при эндометриозе аутофагия снижена — клетки плохо «самоуничтожаются» и поэтому выживают. Но современные исследования показали, что всё значительно сложнее. В различных моделях эндометриоза учёные находят как снижение, так и повышение аутофагической активности. Свежий обзор 2025 года прямо называет данные противоречивыми: результат зависит от типа клетки, локализации очага, стадии заболевания и условий, в которых клетка находится (PubMed). Почему? Потому что аутофагия может выполнять противоположные функции.

Аутофагия может помогать клетке выживать

Представим эндометриоидную клетку, которая попала в брюшную полость. Ей не хватает кислорода и питательных веществ. Повреждаются митохондрии, накапливаются активные формы кислорода. Усиление аутофагии позволяет такой клетке:

удалить повреждённые органеллы;
получить дополнительные источники энергии;
уменьшить последствия клеточного стресса;
пережить период до формирования нового кровоснабжения.

В такой ситуации аутофагия становится механизмом выживания очага.

Но аутофагия может способствовать и гибели клетки

В других условиях активация аутофагических процессов тесно взаимодействует с апоптозом и может способствовать снижению числа эндометриоидных клеток.

То есть правильный вопрос сегодня звучит не: «Аутофагия при эндометриозе включена или выключена?» а: «Как изменена аутофагия в конкретной ткани и в конкретных условиях?»

Современные обзоры поэтому используют понятие дисрегуляции аутофагии: нарушается не просто её количество, а нормальный баланс процессов клеточного обновления, адаптации и гибели (PubMed).

Именно поэтому сегодня нельзя рекомендовать пациентке какие-либо способы «активировать аутофагию» как метод лечения эндометриоза. Ни голодание, ни специальные диеты, ни пищевые добавки не являются доказанным способом лечения эндометриоза через аутофагию. Российские клинические рекомендации также не рекомендуют специальную диетотерапию или добавки в качестве лечения заболевания (КонсультантПлюс).

Аутофагия: регулирующие механизмы

Для понимания исследований аутофагии при эндометриозе важно познакомиться ещё с одним сигнальным путём — PI3K/AKT/mTOR. Это своеобразная внутриклеточная система, которая оценивает:

достаточно ли у клетки питательных веществ;
поступают ли сигналы роста;
можно ли активно синтезировать белки и делиться;
или, наоборот, необходимо экономить ресурсы и включать механизмы переработки.

Ключевым звеном здесь является mTOR — mechanistic target of rapamycin. Можно условно представить mTOR как один из «переключателей роста». Когда сигнал PI3K/AKT активен, он стимулирует mTOR. Активный mTOR поддерживает рост и синтез белка и одновременно является важным отрицательным регулятором аутофагии. Упрощённо:

PI3K → AKT → mTOR ↑ → аутофагия может подавляться.

Если активность mTOR снижается, ограничение на аутофагию ослабевает. Но и эту схему нельзя воспринимать как единственный «выключатель эндометриоза». PI3K/AKT/mTOR регулирует множество процессов: пролиферацию, метаболизм, выживание клеток и взаимодействие с другими сигнальными сетями.

В эндометриоидной ткани в ряде исследований обнаружена повышенная активность этого пути. Это может одновременно поддерживать рост клеток и изменять взаимодействие аутофагии с апоптозом. Современные обзоры рассматривают PI3K/AKT/mTOR как один из перспективных молекулярных механизмов заболевания, но пока не как обычную клиническую мишень лечения пациенток. (PubMed)

То есть анализ на «активность mTOR» женщине с эндометриозом сегодня не назначают, и препараты — ингибиторы mTOR — не относятся к стандартной терапии эндометриоза. Пока это прежде всего область фундаментальной и экспериментальной медицины.

Диеногест и аутофагия

Диеногест — синтетический прогестаген, применяемый для лечения эндометриоза. Он не является «современным прогестероном»: это отдельное лекарственное вещество с выраженной прогестагенной активностью. Современные российские клинические рекомендации относят прогестагены к терапии первой линии эндометриоза. Цель гормонального лечения — уменьшить активность заболевания и прежде всего контролировать боль и другие симптомы (КонсультантПлюс). При этом действие диеногеста не ограничивается одним молекулярным механизмом. Исследования показывают его влияние на:

пролиферацию эндометриоидных клеток;
гормональную стимуляцию ткани;
воспалительные процессы;
ангиогенез;
апоптоз;
различные внутриклеточные сигнальные пути. (PubMed)

Что показало исследование аутофагии?

В 2015 году в журнале Fertility and Sterility была опубликована работа, посвящённая именно влиянию диеногеста на аутофагию эндометриоидных клеток. Исследователи получили стромальные клетки эндометриом у 15 пациенток и изучали их в лаборатории. Это важно подчеркнуть: исследование было in vitro, то есть выполнялось на клеточной культуре, а не представляло собой клиническое испытание лечения женщин (PubMed).

Под действием диеногеста исследователи обнаружили:

↓ активность AKT и ERK1/2 → ↓ сигнал mTOR → ↑ показатели аутофагии → ↑ апоптоз эндометриоидных клеток.

Когда аутофагию экспериментально блокировали, выраженность апоптоза на фоне диеногеста уменьшалась. Это позволило авторам предположить, что усиление аутофагии может быть одним из механизмов, через которые диеногест способствует гибели эндометриоидных клеток (PubMed).

Интересно, что в тех же экспериментальных условиях обычный прогестерон не вызвал статистически значимого изменения исследованных маркеров аутофагии. Но и этот результат нельзя превращать в утверждение, что «прогестерон вообще не действует при эндометриозе»: исследование отвечало на очень конкретный молекулярный вопрос в конкретной культуре клеток.

А что доказано у пациенток?

Вот здесь особенно важно отделить механизм от клинического эффекта. Клинически прогестагены действительно применяются для лечения эндометриоза и рекомендуются в современных руководствах (КонсультантПлюс).

Отдельные исследования тканей пациенток, получавших диеногест, обнаруживали снижение клеточной пролиферации и экспрессии ароматазы, увеличение апоптоза и изменения ангиогенеза. Например, в одном исследовании сравнивали ткани эндометриом у женщин, получавших диеногест, и у женщин без такого лечения (PubMed).

Но пока не доказано, что клиническая эффективность диеногеста объясняется главным образом активацией аутофагии. Это один из возможных молекулярных механизмов — интересный и хорошо обоснованный для дальнейшего исследования, но не единственный. Именно поэтому сегодня неправильно говорить: «диеногест лечит эндометриоз благодаря запуску самоуничтожения ненужного эндометрия».

Гораздо точнее:

Экспериментальные исследования показывают, что одним из эффектов диеногеста может быть изменение сигнальных путей AKT/ERK/mTOR, сопровождающееся усилением аутофагии и апоптоза эндометриоидных клеток. Клиническое действие препарата значительно шире и не сводится только к этому механизму.

Главное

Открытия Ёсинори Осуми помогли понять, как клетки перерабатывают собственные компоненты и адаптируются к стрессу. Они не были исследованиями эндометриоза, но дали учёным инструменты для изучения этого заболевания (Нобелевская премия).

Сегодня мы знаем, что при эндометриозе аутофагия действительно изменена, однако её роль двойственна: в одних условиях она может помогать эндометриоидной клетке выжить, в других — участвовать в её гибели (PubMed).

PI3K/AKT/mTOR — один из путей, регулирующих этот баланс. А исследование диеногеста показало, что воздействие на этот путь и аутофагию может быть одним из молекулярных механизмов действия препарата. Но аутофагия пока остаётся областью фундаментальных исследований, а не отдельным методом диагностики или лечения эндометриоза.

Материал носит информационный характер и не заменяет индивидуальную консультацию врача.

Настроиться на зачатие и адаптироваться к беременности помогут медитации. Также вы можете заказать дистанционный он-лайн курс:

Распродажа!